艾滋病毒的基因疗法艾滋病毒的编码基因

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一、艾滋病毒的基因疗法
作为全球首例且唯一一名被（功能性）治愈的艾滋病患者，蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown）也被称为“柏林病人” 。2006年和2007年，布朗的主治医生两次使用一名具有CCR5突变基因（CCR5共受体是HIV进入细胞的另一道门，病毒不能与突变后的CCR5结合，也就无法进入细胞）的捐赠者的骨髓，不仅治好了布朗的白血病，也成就了艾滋病治疗史上的一段传奇。
“柏林病人使我们对基因突变和人体的免疫反应有了更深的认识，为我们打开了一扇新的门。”宾夕法尼亚大学的助理教授布鲁斯·莱文（Bruce Levine）说。受到布朗的启发，科学家开始思考，既然CCR5基因发生突变的细胞能抵御HIV的感染，又不失正常的免疫功能，那么，能否通过基因疗法，敲除患者细胞中的CCR5基因，使细胞对HIV产生抵抗力呢？桑加莫生物技术公司（Sangamo Biosciences）开发出的一种“基因剪刀”——锌指核酸酶（ZFN，一种人工改造的核酸内切酶，可在DNA特定位点进行定点剪切），使这些想法能够付诸实战。
目前，宾夕法尼亚大学阿博拉姆逊癌症中心的卡尔·朱恩（Carl June）团队和桑加莫公司联合研发的基因疗法SB-728-T，已经进入II期临床试验的末期，这也是第一次将基因编辑技术用在人类身上。研究人员从12名自愿者体内提取未被感染的辅助性T细胞，进行基因改造，敲除CCR5基因后，再向每位自愿者回注100亿个改造后的细胞。4周后，12名自愿者被分成两组，一组停止服用抗逆转录病毒药物12周，另一组继续服药。结果发现，停止服药的试验组中，有4名自愿者体内病毒数下降，其中一名自愿者甚至检测不到病毒。朱恩认为，“这项研究表明，我们能够安全有效地模仿自然发生的CCR5基因突变，改造后的辅助性T细胞能在感染者中断药物治疗后，持续控制病毒载量” 。
不过，辅助性T细胞只能在病人身上存活数年，因此需要反复进行移植。如果能直接修改患者的干细胞基因，或许会是一种更理想的疗法。因为随着干细胞的增殖，人体就可以迅速建立一个能抵御HIV的全新的血液和免疫系统。
今年上半年，桑加莫公司已经与美国希望之城国家医学中心及南加利福尼亚大学凯克医学中心合作，开展干细胞基因疗法的研究。一项名为SB-728-HSPC的疗法已经进入临床试验，预计2016年完成I期临床试验。从桑加莫公司官网上公布的日程来看，2020年将进入II期临床试验。
现在，艾滋病可能治愈，已逐渐成为艾滋病研究领域的共识。基因疗法或许将是治愈艾滋病的关键一步。
二、艾滋病毒的编码基因
病毒基因组是两条相同的正链RNA，每条RNA长约9.2-9.8kb 。两端是长末端重复序列（long terminal repeats, LTR），含顺式调控序列，控制前病毒的表达。已证明在LTR有启动子和增强子并含负调控区。LTR之间的序列编码了至少9个蛋白，可分为三类：结构蛋白、调控蛋白、辅助蛋白。
1．gag基因能编码约500个氨基酸组成的聚合前体蛋白，经蛋白酶水解形成P17，P24核蛋白，使RNA不受外界核酸酶破坏。
2．Pol基因编码聚合酶前体蛋白，经切割形成蛋白酶、整合酶、逆转录酶、核糖核酸酶H，均为病毒增殖所必需。
3．env基因编码约863个氨基酸的前体蛋白并糖基化成gp160，gp120和gp41 。gp120含有中和抗原决定簇，已证明HIV中和抗原表位，在gp120 V3环上，V3环区是囊膜蛋白的重要功能区，在病毒与细胞融合中起重要作用。gp120与跨膜蛋白gp41以非共价键相连。gp41与靶细胞融合，促使病毒进入细胞内。实验表明gp41亦有较强抗原性，能诱导产生抗体反应。

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