建安十一年（206年），周瑜率孙瑜等讨伐麻、保二屯，斩其首领，俘万余人 。江夏太守黄祖遣部将邓龙率数千人进攻柴桑，周瑜率军反击，俘虏了邓龙 。
联刘破曹
主词条：赤壁之战
建安十三年（208年）秋天，曹操率军南侵，占领荆州，曹操向孙权进逼 。大军压境之际，孙权本意与曹操一战，向下询问计策 。然而孙权的大臣们出现了主和、主战两派
赤壁之战地图
，重臣谋士张昭和秦松更是支持投降曹操 。于是鲁肃劝孙权招回在鄱阳的周瑜 。
周瑜回到孙权身边，向孙权分析曹操与孙权两军的胜败关键，先是指出：曹军远途跋涉，疲惫不堪；天气寒冷，马没有草吃；北方人惯习陆战不擅水战，水土不服；马超、韩遂尚在关西，为曹操的后患 。既而进一步分析了曹军的实际力量，指出来自中原的曹军不过十五六万，而且所得刘表新降的七八万人，人心并不向曹 。孙权感叹道：“曹操想要废汉自立很久了，只是忌讳二袁、吕布、刘表和我罢了 。现在只留下我，我和曹操势不两立，你所说的话甚合我意，这是天把你赐给我了！”
孙权最终下定决心，拔剑砍掉桌子一角，说：“再有敢说投降的人，就像这个桌子一样！”
孙权命周瑜及程普等领三万人抗曹，途中在赤壁两军遇上，曹操军因有疾病，又不习水性，初战便败退，曹操引军至江北 。周瑜便与刘备军在南岸设营，双方对峙 。周瑜部将黄盖建议用火计将曹军打败，周瑜认为可行，命黄盖诈降 。曹操果然中计，船舰全被烧毁，曹操北还南郡 。
命陨巴丘
周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持 。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵 。曹仁分出一部分兵
周瑜雕像
马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急 。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，率军驰援夷陵，大破曹军于夷陵城下，所杀过半 。曹军乘夜逃走，途经木柴堵塞的险路，无奈，骑马者皆弃马徒行 。周瑜率兵追赶截击，获得战马三百匹，军威大振 。
周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁 。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营 。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵 。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士杀敌，曹仁只好退走 。孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、州陵三个县作为他的奉邑，让他屯兵于江陵 。
赤壁之战后，周瑜向孙权献计软禁刘备，直接管理刘备阵营的军队部属，孙权认为曹操在北方仍需牵制，又认为刘备恐怕难以控制，所以没有采纳 。
建安十五年（210年），孙权批准了周瑜提出征伐益州的方案，但在周瑜赶回驻地江陵，准备出征的路上时得了重病，最终卒于巴丘（今湖南岳阳），时年三十六岁 。孙权听闻哭泣道：“公瑾有王佐之资，然而寿命短促，我还能依赖什么呢？”又亲自穿上丧服为周瑜举哀，感动左右 。周瑜的灵柩运回吴郡时，孙权到芜湖亲迎，各项丧葬费用，全由国家支付 。孙权称帝后，对公卿说：“如果没有公瑾，我是当不上皇帝的 。”
汉献帝兴平二年（195年），周瑜收到了孙策从历阳（今安徽和县）送来的书信，来信邀他共下江东 。正在寻找政治出路的周瑜收到书信后，马上率领自己的部曲家兵数千人奔赴历阳 。同时，他还带去了大批舟船粮秣 。周瑜及江东名士程普、张昭等人协助孙策先后打下秣陵、湖孰、江乘等地，赶走扬州刺史刘繇，占据他的治所曲阿（今江苏丹阳） 。十几天的时间，孙策的军队增加二万余人、战马千匹，威震江东 。在继续东进之前，孙策把镇守江东要镇丹阳（今江苏南京）的重任委以周瑜 。

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